O藥的機(jī)理與副作用
關(guān)于Opdivo
基因異常的長(zhǎng)期積累造成細(xì)胞發(fā)生癌變，初期癌細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視中被攻擊并排除體外。隨著時(shí)間推移機(jī)體內(nèi)開(kāi)始產(chǎn)生腫瘤免疫抑制機(jī)制，癌細(xì)胞開(kāi)始規(guī)避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，在機(jī)體內(nèi)增殖。
這種腫瘤免疫抑制機(jī)制，在腫瘤微環(huán)境中受到多種細(xì)胞和分子等構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中被干預(yù)。在免疫抑制因子TGF-β的產(chǎn)生，骨髓由來(lái)的免疫抑制細(xì)胞-T細(xì)胞(Treg)等的免疫抑制性細(xì)胞的誘導(dǎo)下，免疫反應(yīng)受到阻礙，它們通過(guò)PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑向T細(xì)胞傳導(dǎo)免疫抑制信號(hào)，T細(xì)胞活性被抑制。
PD-1是CD28家族的一個(gè)免疫抑制性輔助信號(hào)受體，可以在被激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)它的存在。在腫瘤微環(huán)境中，被激活的T細(xì)胞上PD-1抗體與它的配體(癌細(xì)胞上的PD-L1/L2)結(jié)合后會(huì)削弱該T細(xì)胞受體的信號(hào)，T細(xì)胞隨即被抑制。目前的研究顯示，這個(gè)PD1通路是腫瘤免疫抑制機(jī)制中發(fā)生癌細(xì)胞免疫逃逸的主要路徑之一。
PD1的配體中包括免疫輔助信號(hào)B7家族的PD-L1和PD-L2。PD-L1也與CD80相結(jié)合傳達(dá)免疫抑制性信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞上同時(shí)存在2個(gè)配體PD-L1和PD-L2時(shí)，而他們與PD-1結(jié)合是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的。現(xiàn)在已經(jīng)明確，PD-L2更容易與PD-1相結(jié)合。
最近，科學(xué)界一直在討論不同腫瘤的PD-L1及PD-L2表達(dá)情況與患者個(gè)體、預(yù)后的關(guān)聯(lián)情況。有報(bào)告顯示PD-L1的過(guò)表達(dá)與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤級(jí)別、生存率以及預(yù)后相關(guān)。PD-L2的過(guò)表達(dá)在幾個(gè)特定的腫瘤中與生存率及預(yù)后相關(guān)。
抗PD-1抗體藥物Opdivo是與活性T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合的抗體藥物。它與PD-1受體結(jié)合后，可以阻擋PD-L1或PD-L2與PD-1結(jié)合，妨礙抑制信號(hào)的傳遞，接觸T細(xì)胞的免疫抑制，從而促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)正常的免疫反應(yīng)(正常的活性T細(xì)胞誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡)。
Opdivo的適應(yīng)癥
(日本 截止2018年12月)
?霍奇金淋巴瘤
?頭頸部腫瘤
?惡性胸膜間皮瘤
?默克爾細(xì)胞癌
?惡性黑色素瘤
?非小細(xì)胞肺癌
?胃癌
?腎細(xì)胞癌
副作用
<單獨(dú)使用的副作用>
國(guó)際共同第Ⅲ期臨床試驗(yàn)使用者1,159名，752名(64.9%)出現(xiàn)副作用。
主要副作用包括
疲勞203例(17.5%)| 瘙癢癥132例(11.4%)| 惡心108例(9.3%)| 食欲減退101例(8.7%)| 發(fā)診101例(8.7%)| 腹瀉101例(8.7%)| 發(fā)熱72例(6.2%)| 甲狀腺功能低下65例(5.6%)
<聯(lián)合伊匹單抗使用的副作用>
日本國(guó)內(nèi)第Ⅱ期及海外第Ⅲ期臨床試驗(yàn)使用者343名，330名(96.2%)出現(xiàn)副作用。
主要副作用包括
腹瀉158例(46.1%)| 疲勞123例(35.9%)| 瘙癢癥122例(35.6%)| 發(fā)診109例(31.8%)| 惡心92例(26.8%)| 發(fā)熱72例(21.0%)| ALT(GPT)增加70例(20.4%)| 食欲減退68例(19.8%)| AST(GOT)增加62例(18.1%)| 甲狀腺功能低下58例(16.9%)| 高脂血癥57例(16.6%)| 嘔吐56例(16.3%)
重大副作用
1. 間質(zhì)性肺病 3.6%、7.9%
2. 重癥肌無(wú)力 頻率不明
心肌炎 頻率不明
肌肉炎 01%、0.9%
橫紋肌溶解 頻率不明
3. 大腸炎 0.9%、12%
重度腹瀉 0.7%、9.0%
4. Ⅰ型糖尿病 0.3%
5. 免疫性血小板減少性紫癜 頻率不明
6. 肝功能障礙 0.7%、9.6%
肝炎 0.2%、4.1%
硬化性膽管炎 頻率不明
7. 甲狀腺功能障礙(甲減)5.6%、16.9%
甲狀腺功能障礙(亢進(jìn))1.2%、10.5%
硬化性膽管炎 頻率不明
8. 末梢神經(jīng)障礙 1.4%、3.2%
多發(fā)神經(jīng)障礙 0.1%、0.6%
自體免疫神經(jīng)障礙、格林 - 巴利綜合征 0.3%
脫髓鞘 頻率不明
9. 腎臟損傷 0.4%、1.7%
腎小管間質(zhì)性腎炎 0.2%、0.3%
10. 腎上腺損傷 0.4%、1.7%
11. 腦炎 0.3%
12. 中毒性表皮壞死溶解癥 頻率不明
皮膚黏膜眼綜合征 頻率不明
類(lèi)天皰瘡 頻率不明
多形性紅斑 頻率不明
13. 深靜脈血栓 0.1%、0.6%
肺栓塞 0.1%、0.3%
14. 輸液反應(yīng) 2.7%、4.1%
其他副作用
*發(fā)生以下癥狀時(shí)須立刻處置
單獨(dú)使用Opdivo
聯(lián)合使用Opdivo+Iplimumab
