腫瘤免疫治療中的雙刃劍：高濃度鉀離子

近日，美國國立衛生研究院(NIH)和美國國立癌癥研究所(NCI)的研究人員指出，腫瘤微環境(TME)中高濃度的鉀離子(K+)正是讓免疫治療中被激活的免疫細胞對腫瘤肆虐袖手旁觀的元兇!更有意思的是，他們指出K+同時還可以恢復T細胞的干性!將之應用于過繼性T細胞治療療效非常可觀!也就是說，K+對腫瘤免疫治療來說是把雙刃劍!

雙刃劍之害——

讓激活的T細胞對腫瘤“隔岸觀火”

通過對常規免疫治療失敗的腫瘤的實驗分析，研究人員發現，TME中不斷堆積的K+會嚴重影響T細胞的代謝，觸發其營養攝取限制和功能性能量限制，導致T細胞難以從外界環境中攝取營養素，相當于剪除了T細胞的動力輸送機制。T細胞沒有足夠的營養攝入，自然只能對腫瘤心有余而力不足了。而且，長期“面黃肌瘦”的T細胞更加容易發生自噬，進而將胞內的K+釋放到TME中，進一步增加了TME中K+濃度，這就形成了惡性循環，再多的T細胞也不過是讓腫瘤進一步惡化的幫兇罷了。所以，對腫瘤免疫治療失敗的患者而言，最重要的不是如何將免疫系統功能發揮到極致，反倒是要考慮如何降低TME中的K+濃度了，畢竟只有“喂飽”了T細胞，“健康衛士”才有力氣奮勇殺敵啊。

雙刃劍之利——

恢復T細胞干性

另一方面，研究人員還發現在具有高濃度K+的TME中，T細胞的表觀遺傳修飾竟然也發生了變化!高濃度K+讓T細胞恢復了干性!這種狀態下的T細胞只能不斷自我復制，卻無法分化成效應T細胞，也就是說T細胞“返老還童”了!這有什么好處呢?高濃度K+相當于給T細胞的分化設下了禁制，導致具有干性的T細胞除了極強的自我復制能力外，還有強大的分化潛能，一旦這種禁制解除，其殺傷力是非常可觀的。

想要體內解除高濃度K+設下的禁制比較困難，那體外T細胞這一特性的利用是否能成為腫瘤治療的契機呢?腫瘤免疫治療的另一主要技術——過繼性T細胞免疫治療引起了研究人員的注意。過繼性T細胞免疫治療是指通過回輸體外培養擴增的具體抗腫瘤活性的T細胞，從而直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法，多種證據指出，其成敗的關鍵，就是T細胞的干性，也就是分化成效應T細胞的能力!而高濃度K+對T細胞干性的作用正中下懷!

研究人員將分離出的腫瘤浸潤T細胞置于具有高濃度K+的體外環境中進行擴增，發現雖然這些T細胞的活性受到一定程度的抑制，但其與分化、效應相關的生物標志物水平明顯升高。他們將這些擴增的T細胞回輸入黑色素瘤小鼠體內，治療效果令人振奮!這些小鼠30多天后的存活率高達100%(未治療的小鼠20多天后全部死亡，普通T細胞輸注的小鼠30天后死亡率為80%)!同時小鼠腫瘤獲得了極好的控制!這為增強免疫治療效果帶來了絕佳契機!

高濃度K+竟然給不同腫瘤免疫治療方式帶來了完全相反的效果，是利是弊還是要具體療法決定。但于體內而言，TME的高濃度K+顯然不是好事，控制K+濃度是免疫治療的關鍵之一。而體外高濃度K+環境下的T細胞擴增回輸也暫時只是動物實驗結果，仍需更多時間和實驗加以證明。好消息不會太遠，我們拭目以待。