樹突狀細胞中的核分子TRIM28抑制失控免疫--慶應大學等

TRIM28在T細胞中與自身免疫有關，但在對抗原呈遞重要的樹突狀細胞中不存在?

慶應義塾大學2月24日宣布，它已經發現TRIM28(一種核分子)能夠抑制樹突狀細胞的有害基因表達和過度免疫反應。 這項研究是與東京大學微生物學和免疫學系的全職講師Shunsuke Takema和教授Akihiko Yoshimura、東京大學研究生院RNA生物學實驗室的副教授Soichiro Yamanaka以及東海大學醫學院分子生物科學系的講師Kuso Nakagawa合作進行的。 這項研究發表在《美國醫學會雜志》上。 該研究結果已發表在《免疫學雜志》上。

人類免疫系統由T淋巴細胞(T細胞)指揮，T細胞對抵抗病毒感染(如COVID-19)、細菌感染和癌癥至關重要。 T細胞從一些攝取了抗原的樹突狀細胞接受抗原呈遞，自行增殖，并分化為輔助和殺傷性T細胞。 消除病原體后，T細胞作為記憶細胞留在體內，在整個生命中保護身體。

抗原呈遞是免疫反應的起點，決定了后續免疫反應的規模和質量，過多的激活會導致炎癥和自身免疫性疾病。 TRIM28是一種分子，負責通過與細胞核中的轉錄因子相互作用，在外部刺激下對染色質進行調節。 在免疫細胞中，據報道，缺乏TRIM28的T細胞與自身免疫性疾病有關，在這些疾病中，這些細胞攻擊自己的組織，但它們與樹突狀細胞的抗原呈遞能力有關的功能一直不清楚。

ERV誘導的炎癥被樹突狀細胞TRIM28所抑制

在分析老化小鼠的樹突狀細胞中發生的變化時，研究人員注意到TRIM28分子中一個特定氨基酸的磷酸化被老化削弱。 我們假設這可能解釋了老化過程中的免疫系統缺陷，并產生了僅在樹突狀細胞中缺乏TRIM28的轉基因小鼠(DCKO小鼠)：DCKO小鼠的樹突狀細胞數量增加，從DCKO小鼠分離的樹突狀細胞顯示出更強的抗原特異性T 細胞，并產生更多促炎癥的1型和17型輔助T細胞(分別為Th1和Th17)。 眾所周知，過度的免疫激活會導致自身免疫反應。 在一個由自我抗原實驗性免疫誘導的 "自身免疫性腦脊髓炎 "模型中，DCKO小鼠比其正常表達TRIM28的同胞對照組表現出更強的T細胞浸潤，攻擊T細胞自身免疫癥狀。

已知TRIM28通過基因組中組蛋白末端的H3K9三甲基化抑制周圍基因的表達，我們結合RNA測序、染色質免疫沉淀和基因組中所有內源性逆轉錄病毒(ERVs)的序列信息 生物信息學分析表明，在TRIM28缺陷的樹突狀細胞中，1)H3K9三甲基化修飾在某些ERV序列附近減少，2)特定ERV序列的轉錄在這些區域發生，3)轉錄發生 3)轉錄的ERVs附近的小鼠免疫相關基因的轉錄表達。 這些數據表明，TRIM28不斷抑制基因組中的逆轉錄病毒，這可能破壞抗原呈遞并導致T細胞炎癥。

該研究還顯示，TRIM28的功能在老年小鼠中確實受到損害，并發生ERV表達，導致小鼠出現免疫反應。 該研究小組現在將把該研究擴展到人類，以確定ERVs在個體老化中的功能。 此外，研究人員計劃利用用小分子化合物人工抑制TRIM28功能的事實，增強ERV功能，暫時增強T細胞對癌癥和其他疾病的免疫力。